鼎牛网多重机制减轻炎症！全球数百万人深受困扰，这种慢性疾病有望迎来全新抑制剂

▎药明康德内容团队编辑鼎牛网

编者按：炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一类以肠道慢性炎症为特征的复杂疾病，主要表现为克罗恩病（Crohn’s Disease）和（Ulcerative Colitis）两种类型。根据全球疾病负担估计，全球有超过680万名IBD患者，他们长期遭受腹痛、腹泻、直肠出血、疲劳和体重下降等症状的困扰，长期炎症还可引发纤维化等并发症。

作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德持续为合作伙伴提供基于DEL技术的筛选服务，助力高效、可靠地发现具有治疗潜力的新型分子。在一项发表于

Biomedicine & Pharmacotherapy的研究中，药明康德助力研究团队筛选出了具有IBD治疗潜力的BET蛋白抑制剂候选分子KB-0118，该分子有望与现有药物联合使用，带来更高效、安全的疗法。

值得一提的是，这是该团队在过去两年内发表的第3项关于利用DEL技术发现BET蛋白抑制剂的研究（详情请见：）。

BET家族的治疗潜力

IBD的发病机制涉及遗传、环境因素、肠道微生物失调以及免疫系统异常激活等多种因素。由于发病机制复杂，这类疾病的治疗面临着巨大挑战。IBD尚无治愈方法，皮质类固醇和免疫抑制剂等传统药物能够缓解症状，但长期使用可能引发副作用，并且一部分患者对现有疗法的反应不佳。因此，开发新型靶向药物有着迫切需求。

近年来，科学界开始关注表观遗传调控在炎症性疾病中的作用。其中，溴结构域和超末端家族蛋白（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族因为在基因转录调控中的核心作用成为研究热点。

BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT这4种蛋白，它们能够结合特定的表观遗传修饰，调控包括炎症因子在内的多种基因表达。此前的研究发现，BET蛋白对维持多种肿瘤有着重要作用。因此，抑制BET蛋白成为恶性肿瘤的潜在治疗方案。目前已有临床阶段的BET抑制剂用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤。在肿瘤领域之外，选择性BET抑制剂治疗动脉粥样和糖尿病的临床试验正在开展鼎牛网，此外有临床前研究表明，抑制BRD4可以减少骨关节炎和类风湿性关节炎模型中的炎症。

由于传统的泛BET抑制剂存在毒性大、半衰期短需要频繁给药等问题，这些障碍限制了其在慢性炎症疾病中的应用。因此，科学家正在尝试开发新型泛BET抑制剂以及选择性BET抑制剂。

DEL助力发现KB-0118

在由韩国延世大学领衔的最新研究中，研究团队首先利用药明康德提供的DEL技术，对BRD2、BRD3和BRD4蛋白的特征性溴结构域BD1和BD2进行筛选。

在筛选候选新药时，为了找到与靶点蛋白结合的化合物，传统的高通量筛选需要对海量化合物依次进行测试，耗费大量时间与成本。DEL技术则是巧妙地给待筛选的分子贴上各自的DNA序列标签，当这些分子与靶点蛋白共同孵育，其中亲和力高的分子就会与靶点蛋白结合。这样的独特设计使得上百亿的分子能够混合在一起进行筛选，能够在不显著增加成本的情况下，实现多个蛋白的平行筛选，大幅加速新药发现的进程。

在DEL技术兴起的同时，药明康德建立并完善了DEL技术能力。2018年以来，药明康德持续向工业界和学术界客户提供多种基于DEL的筛选服务，以满足不同合作伙伴的需求，加速新药发现。

在这项研究中，研究团队首先基于DEL高通量筛选结果，筛选出新型BET抑制剂——KB-0118。该化合物对BRD2和BRD4的BD1及BD2结构域表现出高选择性，而对BRD3的亲和力较低。这种选择性表明，KB-0118可以调节BRD2和BRD4相关的炎症和致癌途径，以此作为靶向治疗剂。

潜在联合疗法，有望改善IBD治疗

根据此前的研究鼎牛网，在IBD患者中，Th17细胞驱动了免疫稳态受损导致的肠道黏膜炎症，这类细胞会分泌与黏膜免疫相关的炎性细胞因子——白细胞介素IL-17。在IBD患者的肠道中，通常会观察到IL-17水平和Th17细胞活性升高的现象，这也将Th17驱动的炎症与疾病病理直接联系了起来。

在这项研究中，体外实验验证了KB-0118在T细胞和巨噬细胞中的抗炎作用，以及与IBD治疗的潜在关联。KB-0118抑制了T细胞和巨噬细胞中多种促炎因子的表达，与此同时上调了抗炎因子IL-10，显示出双向免疫调节潜力。

此外，研究观察到KB-0118对T细胞的增殖与分化过程产生了不同的影响：KB-0118广泛抑制各种T细胞的增殖，但对T细胞分化却表现出选择性，在减少促炎性Th17细胞的同时，促进了Th2细胞向着抗炎的趋势分化。这样的特征表明，KB-0118在IBD等慢性炎症性疾病中具有控制过度免疫激活的潜力。

▲KB-0118作用机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

接下来的动物实验，研究团队采用了两种经典IBD模型：DSS化学诱导的结肠炎模拟溃疡性结肠炎；T细胞介导的慢性结肠炎，则是更贴近克罗恩病的病理特征。

根据实验结果，口服KB-0118能显著减轻两种模型的疾病严重程度。在模拟溃疡性结肠炎的小鼠中，KB-0118对结肠长度表现出显著的保护作用，能够保持结肠完整性并减少炎症，支持了KB-0118治疗结肠炎的潜力。而在模拟克罗恩病的小鼠中，KB-0118治疗减缓了体重下降的趋势，并且改善了结肠长度；同时，IL-17a水平降低，表明KB-0118能够减少IL-17a驱动的炎症，有望成为慢性IBD的治疗剂。

与现有BET抑制剂相比，KB-011还表现出了良好的安全性。14天的急性毒性试验显示，即使在高剂量下，小鼠的血液学、生化和组织病理指标均未出现显著异常。此外，KB-0118的口服生物利用度较高，避免了传统BET抑制剂需频繁注射的不便，更适合长期用药。

综上，这项研究筛选出的KB-0118为IBD治疗提供了新思路。研究指出，KB-0118可能通过对BRD4的表观遗传调节抑制Th17驱动的炎症。基于KB-0118的相对低毒性，其或许能与现有的IBD药物产生协同效应，通过联合方法提高治疗效果，同时最大限度地减少每种药物的所需剂量，减少不良反应并改善患者预后。接下来，研究团队仍需进一步验证KB-0118的长期安全性、人体药代动力学特征及疗效，为临床试验奠定基础。

药明康德的DEL平台作为全球创新药物研发的有力工具，在过去几年中已助力来自世界各地的科学家成功发现了一系列具有突破性治疗潜力的创新分子。在该团队此前发布的两篇研究论文中，药明康德DEL平台先后赋能研究团队，发现了对白血病和实体瘤具有治疗潜力的泛BET抑制剂BBC1115，以及能有效降低体外软骨细胞的活性氧产生，因而具有缓解骨关节炎潜力的选择性BET抑制剂BBC0906。

此次赋能延世大学研究团队筛选出新型BET抑制剂，是药明康德DEL平台助力候选药物研发的又一个案例，再次彰显了DEL技术平台在药物发现领域的价值与潜力。DEL技术可以在同一靶点上发现多种具有不同疗效的小分子，也显示出药明康的DNA编码化合物库的多样性。药明康德期待持续携手全球合作伙伴，以科技创新驱动药物研发，让更多突破性疗法早日惠及全球患者。

参考资料：

[1]Yeo-Jin Jeong et al., KB-0118, A novel BET bromodomain inhibitor, suppresses Th17-mediated inflammation in inflammatory bowel disease. Biomedicine & Pharmacotherapy, DOI: 10.1016/j.biopha.2025.117933.

[2] Jeong, Seoyeon, et al. \"Streamlined DNA-encoded small molecule library screening and validation for the discovery of novel chemotypes targeting BET proteins.\" Molecular Therapy-Nucleic Acids 32 (2023): 637-649.

[3] Lee, Hyemi, et al. \"A Novel BD2-Selective Inhibitor of BRDs Mitigates ROS Production and OA Pathogenesis.\" Antioxidants 13.8 (2024): 943.

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